Ensayo clínico de Exenatida, rabdomizado, con grupo control en diabetes…tanto tanto “pa” casi “ná”

De como un trabajo técnicamente correcto no nos sirve para casi nada.

Cuando uno lee el trabajo  Exenatida en pacientes diabéticos en tto con insulina se enfrenta a un ensayo clínico rabdomizado, controlado con placebo, en el se mide la eficacia de añadir exenatida a pacientes diabético no controlados en tratamiento con insulina garlina. Pendiente de leerlo detalladamente inicialmente no resulta sorprendente encontrar como conclusión que resulta eficaz sin aumentar el peso ni producir hipoglucemias.

Conclusion: Adding twice-daily exenatide injections improved glycemic control without increased hypoglycemia or weight gain inparticipants with uncontrolled type 2 diabetes who were receiving insulin glargine treatment. Adverse events of exenatide includednausea, diarrhea, vomiting, headache, and constipation

Lo que si resulta sorprendente (y reparador a la vez) es encontrar en la misma revista un editorial titulado: Time for Clinically Relevant Comparative Effectiveness Studies inType 2 Diabetes que me permito traducir: Ha llegado el momento de realizar estudios comparativos sobre eficacia en pacientes diabéticos que sean clínicamente relevantes.

Destaco algunos párrafos del mismo:

…Gran parte del gasto en diabetes se debe a la aparición de complicaciones a largo plazo, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, que causan más casos de ceguera, insuficiencia renal y amputaciones que cualquier otra enfermedad. Además se asocia con un incremento de 2 a 5 veces en enfermedades cardiovasculares lo que contribuye a la mortalidad prematura.  Afortunadamente las complicaciones microvasculares se puede reducir sustancialmente mediante la reducción de la glucemia…//…

…//esto supone en mercado cada vez mayor para medicamentos antidiabéticos en todo el mundo, lo que ha impulsado el desarrollo de siete nuevas clases de antidiabéticos en los últimos 15 años para complementar los tres principales baluartes: metformina, insulina, y las sulfonilureas. Por otra parte, la disminución progresiva de la función de cel beta y el deterioro progresivo del control glucémico en la diabetes de larga duración también han hecho atractivo (si no necesario) el desarrollo de nuevos fármacos …

…//…Deben ser valorados y comparados los efectos de los diferentes clases de antidiabéticos a largo plazo, tanto en control glucémico como en su impacto siobre el riesgo cardiovascular, así como su perfil de efectos secundario, seguridad, tolerabiliad y coste….//…

…//…Desgraciadamente, este ensayo clínico randomizado y controlado que publican Buse y cols,  diseñado en colaboración y financiado por el fabricante de exenatida, no nos ayuda a comprender el papel de los nuevos medicamentos y no avanza nada en la investigación en eficacia comparativa  de los mismos. Al igual que otros muchos … el diseño de este estudio es seguro para el fármaco en estudio, exenatida al compararlo exclusivamente contra placebo y no con un comparador activo (competidor). Los investigadores combinan la exenatida …//… y la insulina, presumiblemente con la intención de posicionar la exenatida en una nueva indicación: ser utilizada conjuntamente con insulina.

El estudio es admirable, ya que utilizó un diseño doble ciego y el mismo protocolo para ajustar la dosis de insulina en ambos grupos de tratamiento.
El estudio podría ser efectivamente ciego, sin embargo, considerando la alta (probablemente > 50%) prevalencia de efectos secundarios gastrointestinales con exenatida, es cuestionable.
Por otra parte, aunque la dosis de insulina fueron más altos en el grupo placebo que en el grupo de exenatida parecen sugerir que el algoritmo de la insulina orientadas a objetivos se aplicó según lo previsto en los dos grupos, uno se pregunta por qué la dosis de insulina basal no se ajustó de forma aún más agresiva en el grupo placebo para alcanzar el objetivo de nivel de glucosa en plasma en ayunas inferior  a 100 mg / dl,. Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas alcanzados fueron 122 mg / dl) en el grupo placebo y 113 mg / dl en el grupo de exenatida.

…//…Debido a que se eligió un placebo en lugar de un comparador activo, uno sólo puede concluir que exenatida añadido a la insulina disminuye los niveles de HbA1c aprox en un 0,7% (similar  efecto de exenatida en con otros antidiabéticos) y a expensas de dos inyecciones adicionales por día, con efectos gastrointestinales adversos muy frecuentes y un costo estimado adicional de  3500 dolares por año El estudio demostró una diferencia, aunque sea pequeño efecto sobre el peso: La exenatida se asoció con una pérdida de peso de 1,8 kg y la insulina con unaumento de peso de 1,0 kg, similar a estudios previos.  El estudio fue tan sólo 30 semanas de duración lo que limita su aplicación a una enfermedad donde los efectos importantes de los tratamientos se obtienes tras años con el mismo.

La aparición de nuevos agentes para tratar la diabetes tipo 2 debe llevarnos a una valoración tanto de su capacidad de obtener beneficios relativos a largo plazo como de los riesgos que puedan acompañar a estos nuevos agentes y sus combinaciones. Los medicamentos más antiguos, metformina, sulfonilureas e insulina recomendados como el primer nivel de tratamiento, siendo más eficaz en la reducción de la glucemia y son mucho menos caros que los nuevos agentes. Sulfonilurea e insulina están asociados con el aumento de peso, aunque modesto, y la hipoglucemia severa relativamente raros. Este tipo de estudios como el de Buse y sus colegas no son adecuados para comparar la eficacia y la rentabilidad de la red cada vez más compleja de los medicamentos a nuestra disposición. Son necesarios estudios de eficacia comparativa a largo plazo  para determinar los mejores enfoques para el tratamiento de la epidemia actual de diabetes tipo que no muestra signos de ceder.

La verdad que si fuera el autor del ensayo no se si hubiera preferido que me lo rechazaran del Ann Int Med y me lo hubieran publicado en una revista más pequeñita sin editorialistas tan contundentes.

Una vez más sale el tema de los objetimos intermedios. Si además se añaden diseños “diseñados” para obtener nuevas indicaciones en vez de aportar conocimientos pudiera parecer que la medicina basada en evidencia es más nuestro enemigo en vez de nuestro aliado. Pero la MBE debe acompañarse de sentido común. Este editorial me sirve como modelo de lo que puede ser verdadera lectura crítica

3 Respuestas a “Ensayo clínico de Exenatida, rabdomizado, con grupo control en diabetes…tanto tanto “pa” casi “ná”

  1. Mateu Seguí Díaz

    Hola, te agradezco tu post pues con ella y la editorial de Nathan pones un contrapunto a este estudio, como todos criticable. Mi intención no es defenderlo ni creer que se trata de la panacea simplemente se trata de un estudio que intenta poner luz en una cuestión que hasta este momento no se conocía y que un reciente RS dejó en interrongante -Tzefos M *-. Las conclusiones son imporantes para el laboratorio fabricante, pero también lo son para nosotros por si un día pensamos en utilizar dicha asociación; y sobre todo si un día – principal escollo- las dos inyecciones se convierten en una semanal.
    El discurso de Nathan es conocido y compartido pero “intenta poner puertas al campo” y esto es imposible, la investigación sigue para adelante y no tiene un límite. Los nuevos fármacos probablemente no son saltos cualitativos, ni tampoco costeefectivos pero intentan llenar los huecos que hasta ahora nos deja la terapéutica, y nos generan alternativas a utilizar. Se queja que no se trata de un “comparative effectiveness research (CER)”, pero es que ese sería otro estudio, ni que los resultados sean espectaculares, pero tampoco creo que sea este el objetivo del mismo. En mi opinión, el estudio tiene el valor que tiene, que es establecer la posibilidad de utilizar una asociación con unos efectos sobre la Hba1c, sobre las dosis de insulina glargina, sobre el peso, las hipoglucemias modestas, pero interesantes y con unos efectos secundarios menores de los que escribe Nathan. El principal defectos que fue realizado integramente por el laboratorio interesado, sin embargo el 75% de la investigación en fármacos tiene este inconveniente. Mateu Seguí

    http://redgedaps.blogspot.com/2011/01/puede-utilizarse-conjuntamente-el.html

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  2. Gracias por tu comentario. Anima a seguir.

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  3. Gran blog Luis.
    Nos sirve de ayuda para actualizarnos.
    Un saludo

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