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Lectura de la semana: metformina sigue demostrando cosas

En pleno debate de las “aportaciones” de los nuevos antidiabéticos orales y ante anuncios de otros aún mas nuevos en el horizonte creo que merece destacar un trabajo publicado en mayo de este mismo año en Diabetes Care en el que se utilizó metformina en paciente diabéticos con cardiopatía isquémica y que concluye lo siguiente:

El tratamiento con metformina durante 3 años redujo sustancialmente los eventos cardiovasculares en un seguimiento medio de 5,0 años, en comparación con glipizida. Nuestros resultados indican un beneficio potencial del tratamiento con metformina sobre los resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Este ensayo clinico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego no nos habla de bajadas de hemolobina glicada ni de descensos de microalbuminuria (aunque las refiere claro) sino de indicadores duros, ya que utilizó como objetivo, como end-point primario, uno compuesto que incluía eventos cardiovasculares recurrentes, incluyendo la muerte de causa cardiovascular, muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización arterial.

Ball-and-stick model of the metformin molecule...

Ball-and-stick model of the metformin molecule, (Photo credit: Wikipedia)

El objetivo de tratar a un paciente diabético es en primer lugar salvar su vida de complicaciones directas de la glucemia. Los que somos mayores recordamos más de uno y más de dos casos de comas hiperglucémicos en pacientes que debutaban con una coma hiperosmolar por no haber sido diagnosticados o tratados a tiempo. Esta situación ya nos va siendo cada vez más lejana. Ahora intentamos manejar los pacientes diabéticos como de alto riesgo cardiovascular Incluso durante algún tiempo parecía indiscutible que eran equivalentes a un paciente isquémico. Nuestro objetivo es pues disminuir dicho riesgo.

Metfortmina parace demostrarlo desde distintos puntos de vista, en el artículo que comentamos hoy sobre pacientes cardiopatas isquémicos. Los inhibidores de la  DPP-4 no lo han conseguido. Y eso por ahora es incontestable.

Sobre los nuevos antidiabéticos: ¡¡ Vivan la metformina y la insulina !!

En el post de ayer el título motivó confusión en algunos de mis lectores (hoy espero que no).

Que quede claro: los trabajos que presentaba ayer demuestran el NULO impacto  sobre la enfermedad cardiovascular de las pacientes diabéticos que son tratados con inhibidores de la DPP-4.

El editorial de hecho nos invita a poner un punto de mira crítico sobre la utilización de resultados intermedios que tanto se prodigan en los ensayos clínicos, que en el caso que nos afecta hace referencia a la utilización de la HgbA1c como “predictor” del beneficio cardiovascular de los tratamientos de la diabetes.

Para cerrar el tema me he permitido traducir lo que sobre los DPP4 resume el UPTODATE a fecha de hoy sobre los inhibidores de la DPP-4:

logo_uptodate

Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4,) enzima que desactiva una variedad de péptidos bioactivos , incluyendo el péptido 1 similar al glucagón y el péptido inhibidor gástrico y , por lo tanto , su inhibición podría afectar potencialmente regulación de la glucosa a través de múltiples efectos.

Action of GLP-1 and DPP-4 inhibitors.

Action of GLP-1 and DPP-4 inhibitors. (Photo credit: Wikipedia)

Debido a su alto coste , efectos relativamente débiles en HbgA1C  y a los datos clínicos disponibles , los inhibidores de la DPP-4 no pueden ser recomendados actualmente para su uso rutinario. Pueden tener un papel como un tercer agente en aquellos paceintes que no pueden o no quieren utilizar insulina cuando  dosis completas de metformina y una sulfonilurea no han alcanzado un control metabólico satisfactorio. No obstante su modesta eficacia hipoglucemiante, su precio y la limitada experiencia clínica con los inhibidores de la DPP-4 puede moderar el entusiasmo por estos medicamentos .

McCullooch DK, Nathan D, Mulder E. Management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. In UpToDate, Rose, BD (ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.
-  Literature review current through: Aug 2013.
-  This topic last updated: jul 24, 2013.

Es un grupo de medicamentos que creo que pronto pasará (quizás cuando las ventas amortigüen los gastos de haber podido patentarlas). Más interesante me parecen seguir la seguridad y eficacia (especialmente la primera) de algun GLP-1 en paciente obesos.

Y lo que seguro que nos espera un otoño muy “interesante”: se comercializan pronto los inhibidores del transportador de la glucosa tipo 2 dependiente del sodio (SGLT-2), los nuevos fármacos glucosúricos.  Quizás pronto recojamos en el blog una búsqueda bibliográfica de lo que haya publicado sobre ellos.  Por ahora unas pinceladas:

La dapaglifozina, la canaglifozina y la empaglifozina favorecieron una pérdida de peso de 2 a 3 kg (eso sí en ensayos de tan solo doce semanas) disminuyendo la dapagligozina  la TA entre 1,3 y 7,3 mm Hg.  En ensayos más largos (de 48 a 52 semanas) la dapagliflozina (10 mg al día) versus placebo, redujo el peso en 2,36 kg.

Los efectos secundarios de los inhibidores de SGLT2 incluyen: mayor incidencia de candidiasis vulvovaginal (hasta un 14%), de infección genital (hasta un 9,5%) y además hubo un pequeño pero significativo aumento en la tasa de infecciones del tracto urinario (8,8 verus 6,1 por ciento).

No existen datos de seguridad a largo plazo con respecto a los efectos de la glucosuria crónica en las vías urinarias.

Por supuesto NO aportan datos alguno sobre impacto en la aparición de eventos macro ni microcasculares.

Como se vé “prometedores” avances terapéuticos….

Una buena noticia: los inhibidores de la DPP-4 no producen daño cardiovascular (ni tampoco beneficio alguno)

Acaban de hacerse públicos dos grandes ensayos con inhibidores de la DPP-4. Presentados en la reunión de la Sociedad Europea de Cardiología en Amsterdam y publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine la buena noticia es que las dos moléculas (saxagliptina y alogliptina)  parecen seguras .

Ambos ensayos no mostraron datos que evidenciaran eventos cardiovasculares adversos como algunos habían temido. La mala noticia es que ninguno de los fármacos parece mejorar los resultados cardiovasculares, aunque la enfermedad cardiovascular es la causa de muerte en la mayoría de las personas con diabetes.

William Hiatt,  Sanjay Kaul y Robert Smith, miembros de los comités asesores de la FDA que debaten el destino de la rosiglitazona comentan que la publicación de estos trabajos permite decir que son fármacos seguros, que no provocan daño cardiovascular. Pero afirman también hasta que punto es decepcionante que ni el control intensivo de la glucemia ni el uso de medicamentos específicos para la diabetes se asocian con beneficio cardiovascular alguno.  Así, la evidencia no apoyaría el uso de la hemoglobina glicoxilada como un sustituto válido para evaluar tanto los riesgos cardiovasculares como los beneficios cardiovasculares de los tratamientos farmacológicos de la diabetes.

Estos autores siguieren que  la FDA podría reconsiderar su requisito de que todos los medicamentos para la diabetes se vieran obligados a demostrar su seguridad cardiovascular. El enfoque óptimo para la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes debería pues centrarse en el manejo agresivo de los factores de riesgo cardiovascular convencionales y no en el control intensivo de la glucemia.

Factores de riesgo cardiovascular ¿o más propiamente de cardiopatía isquémica?

Nos queda mucho por aprender sobre la verdadera valor de los factores de riesgo cardiovascular y cómo su presencia influye en el desarrollo de las diferentes (mucho) enfermedades cardiovasculares. En este mes el European Heart Journal publica un trabajo sueco que se marcó como objetivo examinar el riesgo acumulativo a corto y a largo plazo de enfermedad coronaria y de enfermedad cerebrovascular de forma independiente, en función de la edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica, y colesterol total:  Giang et al. Stroke and coronary heart disease: predictive power of standard risk factors into old age long-term cumulative risk study among men in Gothenburg, Sweden

Tras este seguimiento de hasta 35 años de una cohorte de varones sueco sus autores concluyen los siguiente:

La capacidad de predicción de los factores de riesgo tradicionales (presión arterial sistólica, colesterol sérico total y el consumo de tabaco) sobre el riesgo a corto (0 – 10 años) y largo plazo (0 – 35 años) de sufrir una cardiopatía coronaria o un accidente cerebrovascular difiere sustancialmente. El riesgo acumulativo en hombres de mediana edad basado en estos factores de riesgo tradicionales puede utilizarse eficazmente para predecir cardiopatía isquémica  pero no en la misma medida para accidentes cerebrovasculares.

haz click sobre la imagen para ampliar

Una lectura interesante, a pesar de las muchas limitaciones del estudio: una población únicamente de hombres, suecos,  con factores de riesgo muy elevados (tanto en cifras de TA, de colesterol total como de tabaquismo) y un estudio basado en una sola valoración inicial de los factores de riesgo.

Sus autores apuntan a que probablemente la enfermedad cerebrovascular deba tratarse de otra manera, ser separada del concepto general de enfermadad cardiovascular cuando evaluamos modelos de estimación de riesgo para poblaciones de mediana edad. Señalan como la conideración de otros factores de riesgo como la diabetes, la obesidad o la falta de ejercicio puede ser una manera más eficaz para predecir el riesgo a corto plazo y  largo plazo de la enfermedad cerebrovascular, más que centrarse en la presencia de factores de riesgo aislados.

Dislipemias: objetivo LDL. Capitulo 2: Guia NICE 2010 y otras opiniones.

En el post anterior comentaba como la guía de la sociedad europea de cardiología mantenía alcanzar determinados niveles de LDL como verdadero objetivo del tratamiento de las dislipemias. Esta visión no es compartida por otras guías como la guia NICE del NHS británico que ya en 2010  marcaba objetivos de tratamiento muy distintos.

Así en prevención primaria si se decide iniciar tratamiento farmacológico (recomiendan sinvastatina 40) NO se marcan objetivos de LDL a alcanzar.  El objetivo seria que a los pacientes con un riesgo cardiovascular alto (estimado utilizando tablas Framingan igual o superior al 20 %) sean informados de la posibilidad de iniciar tratamiento hipolipemiante de por vida, además de cuáles son cambios necesarios en su estilo de vida.

Circulatory System

Este año 2012 el National Heart, Lung, and Blood Institute tiene previsto publicar las actualizaciones de sus recomendaciones para el tratamiento de dislipemia (ATP IV), Hipertensión (JNC 8) y obesidad (Obesity 2), así como una guía integrada de reducción de riesgo cardiovascular (Cardiovascular Risk Reduction Guidelines in Adults ).

Los doctores Rodney A. Hayward y Harlan M. Krumholz dirigen en la revista Circ Cardiovasc Qual Outcomes una carta abierta al grupo de expertos del ATP IV exponiendo sus argumentos razonados por los cuales la ATP IV debería reconsiderar, ante la evidencia disponible, utilizar los valores de LDL como objetivo del tratamiento de los pacientes con dislipemia. Según los autores las recomendaciones de intervención médica deberían basarse en la consecución de objetivos en salud.

Como ya vimos en el post del abordaje de la dislipemia por la Sociedad Europea de Cardiología son muchos los autores que, a pesar de la falta de evidencias de este rango mantienen la bandera del LDL.

En esta carta “Tres razones para abandonar los objetivos de LDL” contiene estos tres apartados:

  1. No hay base científica en la que sostener tratar la dislipemia en base a niveles de LDL.
  2. La seguridad de tratar niveles de LDL no ha sido aún demostrada.
  3. El tratamiento personalizado (basado en el riesgo cardiovascular) es un enfoque sencillo, seguro, más eficaz y basado en la evidencia .
Os invito a leerla detenidamente ya que no tiene desperdicio.
Concluye así:

El tratamiento de la dislipemia en base a objetivos de LDL tiene muchos aspectos que lo hacen muy atractivo. Es una estrategia que parece emerger de la adecuada comprensión de los mecanismos fisiopatológicos y por tanto tiene un enorme atractivo intuitivo. Desafortunadamente, la recomendación no se basa en evidencias clínicas mayores.

Al panel ATP IV se le presenta la oportunidad de alinear sus recomendaciones con una fuerte evidencia clínica basada en el riesgo del paciente y en la reducción de dicho riesgo mediante la utilización de fármacos hipolipemiantes. Este cambio tiene el potencial para garantizar la promoción de un adecuado uso de las estatinas, reduciendo el número de pacientes con tratamiento insuficiente y también el de pacientes excesivamente tratados. Para las intervenciones con menor grado de evidencia debería dejarse  claro el nivel de incertidumbre actual, describir cuál es la mejor forma para tomar decisiones, dado que la evidencia adecuada no existe, y resistir a la tentación de hacer recomendaciones sólidas que no están soportadas por la evidencia.
Con este enfoque, el Comité puede establecer unos estándares de calidad para el trabajo futuro de los distintos grupos de trabajo así como proporcionar un inmenso servicio a los pacientes.
In conclusion, the treat-to-target paradigm had many attractive aspects. It seemed to emerge from an understanding of mechanism and had great intuitive appeal. Unfortunately, the recommendation was not based on the strongest clinical evidence. ATP IV presents the opportunity to align recommendations with strong clinical evidence regarding patient risk and risk reduction with lipid-lowering agents. Such a change has the potential to ensure the reduction of undertreatment and overtreatment—and promote appropriate treatment  with statins. For interventions with less evidence, we must make clear the uncertainty, outline how best to make decisions given that adequate evidence does not exist, and resist the temptation to make strong recommendations that are not supported by the evidence. With such an approach, the Committee will set a high standard for all future groups to follow and will provide an immense service to the public

¿Tendrán peso estas opiniones en el futuro ATP IV?. Pronto lo veremos pero a mi me da que……

Dislipemias: objetivo LDL. Capítulo 1: Guía Europea SEC-SEA sobre dislipemias

La Boutique del Colesterol

Image by Landahlauts via Flickr

Empecé a escribir este post al leer una carta abierta publicada ayer en la revista Circ Cardiovasc Qual Outcomes dirigida a los expertos que en al actualidad deben estar finalizando los trabajos para publicar en 2012 la ATP IV, la nueva propuesta americana para el tratamiento de las dislipemias. El post me estaba quedando tan largo que decidí publicar una pequeña serie post donde intento revisar distintas visiones que sobre el tratamiento de las dislipemias sobre las que creo merece la pena perder unos minutos. Prestaré especial atención al valor que desde distintos puntos de vista se le otorgan a las LDL como nuestro objetivo de tratamiento en prevención primaria.

Para ello revisaré la Guía Europea de las Sociedades Europeas de Cardiología y Aterosclerosis, la guía NICE de dislipemia y como comento al principio la, para mi, interesantísima carta publicada ayer en Circulation Cardiovasc Qual Outcomes por los doctores Rodney A. Hayward y Harlan M. Krumholz.

Cholesterol-bidimensional

Image via Wikipedia

En  2011 se publicó por parte de European Society of Cardiology (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) la nueva Guía Europea para el manejo de las dislipemias.  Sobre ella también se publicó un documento del grupo de trabajo de dislipemias de la Sociedad Española de Cardiología. De ambos documentos recupero algunos de los puntos que considero más interesantes.

  • Abordar la dislipemia debe ser parte de un abordaje preventivo global de la enfermedad cardiovascular, visión compartida por el National Heart, Lung, and Blood Institute americano  que este año este año tiene previsto publicar además de las actualizaciones de sus recomendaciones para el tratamiento de dislipemia (ATP IV), Hipertensión (JNC 8) y obesidad (Obesity 2), elaborar una guía integrada de reducción de riesgo cardiovascular . Así recomiendan la utilización de las tablas SCORE como herramienta para valorar el riesgo cardiovascular individual en Europa y en base a ello iniciar la toma de decisiones. No obstante además de los pacientes con un riesgo calculado según el baremo SCORE > 10% clasifica directamente de riesgo cardiovascular muy alto (y por tanto candidatas a tratamiento intensivo) los individuos con antecedentes de enfermedad cardiovascular documentada, diabetes  tipo 2 o tipo 1 con lesión orgánica p.e. microalbuminuria), insuficiencia renal crónica moderada o avanzada. Algunos autores ya comentan que p.e. la inclusión de insuficiencia renal metería en este cajón de pacientes a un gran número de pacientes mayores de 65 años, sobreestimando el número de ello candidatos a recibir tratamiento farmacológico agresivo, tratamiento que queda muy claro en el documento está reservado a las estatina en primer lugar.
  • Mantienen las cifras de LDL con objetivo a conseguir. En base a la extrapolación de los datos disponible en pacientes de muy alto riesgo recomiendan alcanzar cifras de LDL inf a 70 mg/dl, en pacientes de alto riesgo LDL inferiores a 100 mg/dl con un nivel de evidencia (haciendo referencia a los metanalisis o ensayos clínicos revisados). Para los pacientes de riesgo moderado, con un SCORE entr 1 y 5 % recomiendan también un nivel de LDL: 115 mg/dl. Cuando revisas el nivel de evidencia se trata de una evidencia C, fruto del Consenso de Expertos para el cual no aportan pues bibliografía alguna. Este modo de soportar evidencias en las recomendaciones no es un hecho aislado a lo largo del documento. De hecho de 112 recomendaciones de esta guía más de la mitad 55 son recomendaciones tipo C basadas en consenso de expertos.


Reconozco que también me llamó la atención la postura elegida a la hora de hablar de las estatinas. En ningún momento del apartado se hace referencia a cuales de ellas específicamente tienen demostrados resultados en salud (reducción de mortalidad, de eventos CV…) y cuales no. Los únicos criterios de diferenciación parecen ser la potencia para alcanzar determinadas cifras de LDL y en el campo de las interacciones cuales presentan mayor seguridad hepática o renal según su forma de metabolización o eliminación.

El próximo post: Guia NICE 2010……

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Bloquear el sistema renina-angiotensina igual no es nuestra misión. Aprendiendo del aliskiren

 

Tras más de diez años sin aprobarse ninguna nueva familia de fármacos antihipertensivos la FDA aprobó en  marzo de 2007 aliskiren. Es el primero de una nueva clase de antihipertensivos que inhiben de forma directa la renina.  Se aprobó para el tratamiento de la hipertensión como monoterapia o en asociación con otros antihipertensivos a excepción de los ARAII.

of . Created using ACD/ChemSketch 10.0 and .Ya en ese momento de su presentación algunos clínicos empezaron a lanzar algunas preguntas:  hasta que punto el triple bloqueo del sistema renina-angiotensina era necesario y cual sería finalmente su relación riesgo beneficio. Todo ello a pesar que esta actuación sobre la renina se las prometía felices en especial en pacientes diabéticos. En la Revista Española de Cardiología podíamos leer en 2009 un articulo del Dr Tamargo et al. en el que comentaban que la aparición de aliskirén ofrecía “ la posibilidad de demostrar (proof of concept) si un bloqueo más completo del SRA se traduciría en una mayor protección de órganos diana que los IECA y/o los ARA-II, independientemente de la reducción de la PA producida”. Pendientes quedaban por finalizar y publicarse los trabajos en los que se intentaba materializar los resultados de esta hipótesis teórica.

El pasado día 23 de diciembre la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profesionales sanitarios el inicio de la revaluación del balance beneficio-riesgo de aliskireno después de la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE. En espera de las conclusiones finales de esta revaluación, la AEMPS recomienda como medida de precaución, no prescribir medicamentos con aliskireno a pacientes diabéticos en tratamiento simultáneo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de receptores de angiotensina II, así como revisar en la próxima consulta médica a este tipo de pacientes en tratamiento, utilizando otra alternativa terapéutica diferente a aliskiren.

Esta medida se basa en los datos obtenidos del estudio ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endopoint), un ensayo clínico controlado frente a placebo para pacientes diabéticos tipo 2 con alteración renal y/o enfermedad cardiovascular. Su objetivo primario era el tiempo hasta aparición de complicaciones cardiovasculares  y renales diabéticas, para lo que estimó la inclusión de 8600 pacientes. Los pacientes incluidos en este estudio recibieron aliskireno o placebo de forma adicional al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). El ensayo estaba previsto finalizarlo en 2012 pera ha sido interrumpido a finales de 2011 tras la recomendación del comité independiente de seguimiento del estudio, debido a que los resultados disponibles no mostraban un beneficio clínico para los pacientes tratados con aliskireno, mientras que se observaron mas casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión en los pacientes que recibieron aliskireno, en comparación con los que recibieron placebo.

A mi todo esto me recordó lo sucedido en los ensayos clínicos que intentaban “colocar” los ARA II en el tratamiento de la ICC. En el estudio The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) publicado en 2001 a pacientes con Insuficiencia cardiaca en tratamiento con IECAs + betabloqueantes se la añadía valsartan. Resultado: vivían más si se les daba placebo en vez de valsartán. El doble bloqueo del sistema RA no funcionaba.

Una revisión cuantitativa publicada en 2007 en Ann Intern Med concluyó que la asociación de IECAs y ARAII en pacientes con insuficiencia cardíaca se asociaba a un marcado incremento de los efectos secundarios, lo cual fue reconfirmado después en un metaanálisis publicado en 2008 que concluía que además del incremento de los efectos secundarios la falta de beneficios en mortalidad sugieren con los ARAII no deben ser añadidos a los IECAs en pacientes con ICC. En la reciente actualización la Guía NICE de HTA claramente se nos recuerda que esta asociación no está indicada en el tratamiento de la HTA

A pesar de la falta de evidencia sobre seguridad y eficacia en la mayoría de sus indiaciones, la terapia dual ha sido adoptada como una opción de tratamiento ( Holdiness A, Monahan K, Minor D, de Shazo RD. Renin Angiotensin Aldosterone System Blockade: Little to No Rationale for ACE Inhibitor and ARB Combinations. Am J Med. 2011 Jan;124(1):15-9). Un reciente trabajo publicado en el CMAJ en 2011 con los resultados de un estudio poblacional mostró que, en Canadá, la asociación de estos fármacos era prescrita en muchos pacientes que no tenían la indicación reconocida (más del 84% sin indicación) y además se asociaba a un incremento de los efectos adversos renales.
A pesar de este fracaso sigue habiendo autores que creen que el bloqueo completo del sistema renina-angiotensina (ahora de la mano del aliskiren) permitiría nuevas combinaciones con menores efectos secundarios. Si buscamos en la guía NICE evidentemente no lo encontraremos en los niveles habituales de nuestra actuación como médicos de familia.

Desde luego el estudio ALTITUDE nos recuerda de nuevo que debemos ser prudentes. Entre la sublimación de la explicación fisiopatológica para explicar la efectividad de los tratamientos que tantos problemas nos ha causado y lo alucinógenos de las variables subrogadas que de nuevo nos refresca el incansable Rafa Bravo en su post sobre el artículo “The idolatry of the surrogate” no debemos olvidarnos que no tratamos cifras tensionales, microalbuminuria ni mucho tenemos como misión intentar bloquear sistemas complejos como el Sistema Renina Angiotensina.

Nuestra misión es intentar ofrecer a nuestros pacientes tratamientos contrastados , esperando mejorar sus espectativa de vida o, al menos, la calidad de la misma.