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Bloquear el sistema renina-angiotensina igual no es nuestra misión. Aprendiendo del aliskiren

 

Tras más de diez años sin aprobarse ninguna nueva familia de fármacos antihipertensivos la FDA aprobó en  marzo de 2007 aliskiren. Es el primero de una nueva clase de antihipertensivos que inhiben de forma directa la renina.  Se aprobó para el tratamiento de la hipertensión como monoterapia o en asociación con otros antihipertensivos a excepción de los ARAII.

of . Created using ACD/ChemSketch 10.0 and .Ya en ese momento de su presentación algunos clínicos empezaron a lanzar algunas preguntas:  hasta que punto el triple bloqueo del sistema renina-angiotensina era necesario y cual sería finalmente su relación riesgo beneficio. Todo ello a pesar que esta actuación sobre la renina se las prometía felices en especial en pacientes diabéticos. En la Revista Española de Cardiología podíamos leer en 2009 un articulo del Dr Tamargo et al. en el que comentaban que la aparición de aliskirén ofrecía “ la posibilidad de demostrar (proof of concept) si un bloqueo más completo del SRA se traduciría en una mayor protección de órganos diana que los IECA y/o los ARA-II, independientemente de la reducción de la PA producida”. Pendientes quedaban por finalizar y publicarse los trabajos en los que se intentaba materializar los resultados de esta hipótesis teórica.

El pasado día 23 de diciembre la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profesionales sanitarios el inicio de la revaluación del balance beneficio-riesgo de aliskireno después de la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE. En espera de las conclusiones finales de esta revaluación, la AEMPS recomienda como medida de precaución, no prescribir medicamentos con aliskireno a pacientes diabéticos en tratamiento simultáneo con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de receptores de angiotensina II, así como revisar en la próxima consulta médica a este tipo de pacientes en tratamiento, utilizando otra alternativa terapéutica diferente a aliskiren.

Esta medida se basa en los datos obtenidos del estudio ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endopoint), un ensayo clínico controlado frente a placebo para pacientes diabéticos tipo 2 con alteración renal y/o enfermedad cardiovascular. Su objetivo primario era el tiempo hasta aparición de complicaciones cardiovasculares  y renales diabéticas, para lo que estimó la inclusión de 8600 pacientes. Los pacientes incluidos en este estudio recibieron aliskireno o placebo de forma adicional al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). El ensayo estaba previsto finalizarlo en 2012 pera ha sido interrumpido a finales de 2011 tras la recomendación del comité independiente de seguimiento del estudio, debido a que los resultados disponibles no mostraban un beneficio clínico para los pacientes tratados con aliskireno, mientras que se observaron mas casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión en los pacientes que recibieron aliskireno, en comparación con los que recibieron placebo.

A mi todo esto me recordó lo sucedido en los ensayos clínicos que intentaban “colocar” los ARA II en el tratamiento de la ICC. En el estudio The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) publicado en 2001 a pacientes con Insuficiencia cardiaca en tratamiento con IECAs + betabloqueantes se la añadía valsartan. Resultado: vivían más si se les daba placebo en vez de valsartán. El doble bloqueo del sistema RA no funcionaba.

Una revisión cuantitativa publicada en 2007 en Ann Intern Med concluyó que la asociación de IECAs y ARAII en pacientes con insuficiencia cardíaca se asociaba a un marcado incremento de los efectos secundarios, lo cual fue reconfirmado después en un metaanálisis publicado en 2008 que concluía que además del incremento de los efectos secundarios la falta de beneficios en mortalidad sugieren con los ARAII no deben ser añadidos a los IECAs en pacientes con ICC. En la reciente actualización la Guía NICE de HTA claramente se nos recuerda que esta asociación no está indicada en el tratamiento de la HTA

A pesar de la falta de evidencia sobre seguridad y eficacia en la mayoría de sus indiaciones, la terapia dual ha sido adoptada como una opción de tratamiento ( Holdiness A, Monahan K, Minor D, de Shazo RD. Renin Angiotensin Aldosterone System Blockade: Little to No Rationale for ACE Inhibitor and ARB Combinations. Am J Med. 2011 Jan;124(1):15-9). Un reciente trabajo publicado en el CMAJ en 2011 con los resultados de un estudio poblacional mostró que, en Canadá, la asociación de estos fármacos era prescrita en muchos pacientes que no tenían la indicación reconocida (más del 84% sin indicación) y además se asociaba a un incremento de los efectos adversos renales.
A pesar de este fracaso sigue habiendo autores que creen que el bloqueo completo del sistema renina-angiotensina (ahora de la mano del aliskiren) permitiría nuevas combinaciones con menores efectos secundarios. Si buscamos en la guía NICE evidentemente no lo encontraremos en los niveles habituales de nuestra actuación como médicos de familia.

Desde luego el estudio ALTITUDE nos recuerda de nuevo que debemos ser prudentes. Entre la sublimación de la explicación fisiopatológica para explicar la efectividad de los tratamientos que tantos problemas nos ha causado y lo alucinógenos de las variables subrogadas que de nuevo nos refresca el incansable Rafa Bravo en su post sobre el artículo “The idolatry of the surrogate” no debemos olvidarnos que no tratamos cifras tensionales, microalbuminuria ni mucho tenemos como misión intentar bloquear sistemas complejos como el Sistema Renina Angiotensina.

Nuestra misión es intentar ofrecer a nuestros pacientes tratamientos contrastados , esperando mejorar sus espectativa de vida o, al menos, la calidad de la misma.

HERMEX y DARIOS: Factores de riesgo cardiovascular en Extremadura y en Espana en el siglo XXI

La revista Atención Primaria acaba de publicar [Epub ahead of print] los resultados del estudio HERMEX, el estudio poblacional del área de salud Don Benito-Villanueva de la Serena (Badajoz) destinado a conocer  la prevalencia, detección, tratamiento y grado de control de los factores de riesgo cardiovascular en Extremadura.

Es uno de los trabajos más importantes de GRIMEX, un grupo de investigación multidisciplinar al que tengo el orgullo de pertenecer. Nuestra población está muy expuesta a los factores de riesgo principales, sobre todo en hombres. Tabaquismo, obesidad y diabetes destacan, dentro del contexto nacional, como los de mayor prevalencia en esta comunidad.

Nuestro trabajo, sumado al de otros  10 estudios realizados en nuestro país en el esta primera década del siglo XXI, da cuerpo al ESTUDIO DARIOS epidemiológico, que analiza la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en personas de 35-74 años en 10 comunidades autónomas españolas y determinar el grado de variabilidad geográfica en la distribución de los factores de riesgo cardiovascular y que acaba de publicarse también en la Revista Española de Cardiología.



Un tema conocido pero con datos actualizados que dibujan los principales retos asistenciales que probablemente deberían orientar las actividades preventivas en el área cardiovascular en los próximos años.

Prevalencias estandarizadas en la población española de 35 a 74 años:

  • HTA y Dislipemia > 40%
  • Obesidad y consumo de tabaco:  27%
  • Diabetes: 13%

Desgraciadamente en la población extremeña estudiada se da una mayor acumulación de estos factores de riesgo. En fin, habrá que trabajar mucho y serio desde nuestras consultas de atención primaria (si es que nos dejan claro…).

PARA LEER: Hipoglucemia severa y riesgo de eventos cardiovasculares y muertes NEJM

Hoy el post arranca una nueva sección: un comentario rápido con la traducción del abstract de algún artículo que me haya resultado interesante. En un post anterior hicimos referencia a los hallazgos del estudio ACCORD. Hoy propongo la lectura de este artículo  que intenta desmenuzar la relación y la causalidad de las hipoglucemias y los eventos cardiovasculares del estudio ADVANCE:

N Engl J Med 2010; 363:1410-1418

Antecedentes

La hipoglucemia severa puede aumentar el riesgo de un resultado adverso en los pacientes con diabetes tipo 2 asignados a una intervención intensiva para reducir la glucosa. Se analizaron datos de un estudio a gran escala de reduccion intensiva de la glucemia para explorar la relación entre la hipoglucemia grave y los resultados clínicos adversos.

Métodos

Se examinó la asociación entre hipoglucemia grave y los riesgos de eventos macro  y microvasculares y muerte entre los 11.140 pacientes con diabetes tipo 2, mediante modelos de riesgo proporcional (Cox) con ajuste de las variables medidas al inicio y después de la aleatorización.

Resultados

Durante una mediana de seguimiento de 5 años, 231 pacientes (2,1%) tuvieron al menos un episodio de hipoglucemia severa, 150 habían sido asignados para el control intensivo de la glucosa (2,7% de los 5.571 pacientes en ese grupo), y 81 habían sido asignados para controlar la glucosa estándar (1,5% de los 5.569 pacientes en ese grupo). La mediana del tiempo desde la aparición de hipoglucemia severa con el primer gran evento macrovasculares, el primer evento microvasculares mayores, y la muerte eran 1,56 años (rango intercuartil, 0,84 a 2,41), 0,99 años (rango intercuartil, de 0.40 a 2.17), y años 1,05 (rango intercuartil, 0,34 a 2,41), respectivamente. Durante el seguimiento, la hipoglucemia severa se asoció con un aumento significativo en el riesgo ajustado de los principales eventos macrovasculares (hazard ratio o razón de riesgo, 2,88; 95% intervalo de confianza [IC]: 2,01 a 4,12), los eventos microvasculares mayores (hazard ratio, 1,81; 95 % CI, 1,19 a 2,74), muerte por causa cardiovascular (razón de riesgo 2,68, IC 95%, 1,72 a 4,19), y la muerte por cualquier causa (razón de riesgo 2,69; 95% CI, 1,97 a 3,67) (P < 0,001 para todas las comparaciones).  Aasociaciones similares se obtuvieron en una serie de resultados no vasculares, incluyendo aparato respiratorio, y afecciones de la piel (P <0.01 para todas las comparaciones). No se encontró relación entre los episodios repetidos de hipoglucemia grave y los resultados vasculares o muerte.

Conclusiones

La hipoglucemia severa se asoció fuertemente con el aumento del riesgo de una serie de resultados clínicos adversos. Es posible que la hipoglucemia grave contribuya a los resultados adversos, pero estos análisis indican que es igualemente probable que la hipoglucemia sea un marcador de vulnerabilidad a dichos eventos

Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death — NEJM.

Betabloqueantes: esos amigos del EPOC

Cuando nos esforzamos en intentar aplicar la MBE como nuestro método de mantenernos al día y también como recurso docente hacia nuestro residentes no es difícil sentir en más de una ocasión que sólo intentamos demostrar que todo lo nuevo no es tan bueno y que casi lo único que podemos hacer en una consulta es recoemndar paracetamol y vida sana.

Sin embargo esto no es en absoluto cierto. Cuando intentamos trasmitir la importancia del autoaprendizaje utilizando herramientas de medicina basada en la evidencia uno de los primeros obstáculos que solemos encontrar es la explicación fisiopatológica de la enfermedad como término inamovible. Y esto en terapéutica se traduce en cada vez  encontramos más los ejemplos donde un tratamiento fisiopatológicamente contraindicado en realidad no lo es.

En el campo de la cardiología, a lo largo de los últimos años, hemos tenido que ir deconstruyendo el papel del inotropismo, de la frecuencia cardíaca que tantas horitas nos consumió en el estudio de la fisiología y de la fisiopatología del corazón (¿os acordais p.e. de un tal Franck-Starling?).

The U.S. National Archives

A principios de los 90 los betabloqueantes estaban casi prácticamente vetados en la insuficiencia cardíaca y contraindicados de forma absoluta en los bronquíticos crónicos. Ya es innegable el papel del betabloqueante en la insuficiencia cardíaca, a pesar de lo cual no son todavía utilizados en la medida en que debieran serlo.

Muy recientemente, en mayo de este año, se publicaba cómo los betabloqueantes pueden reducir la mortalidad y el nº de exacerbaciones en el paciente EPOC [Arch Intern Med. 2010] http://goo.gl/KdF9 motivando incluso un Editorial titulado El curioso caso de los betabloqueantes en el EPOC. Textualmente el editorial dice así:

El estudio de Rutten et al sugiere, de forma provocativa, cómo el uso de las betabloqueantes, contrariamente a la enseñanza clásica, no sólo es seguro sino que, además, puede prolongar la vida y disminuir las exacerbaciones en la EPOC, aportando nuevas esperanzas para pacientes con esta enfermedad.

Revisando este tema encontré diferentes articulos, cuya publicación arrancaba en 2005, donde ya se intuía que la máxima de betabloqueantes contraindicados en EPOC era un concepto haciendo aguas.

  • Betabloqueantes y calidad de vida en pacientes con arteriopatía periférica [Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009]  http://goo.gl/iMpL
  • Uso de betabloqueantes y riesgo de muerte en pacientes EPOC hospitalizados por reagudización [Thorax. 2008]  http://goo.gl/do7G
  • Impacto de betabloqueantes cardioselectivos en la mortalidad de EPOC con aterosclerosis [Am J Respir Crit Care Med 2008]http://goo.gl/7f3n
  • Tasa de hospitalización e ingresos en urgencias en EPOC que toman betabloqueantes [Pharmacotherapy. 2007] http://goo.gl/R7XT
  • Betabloqueantes cardioselectivos en la EPOC Cochrane Database Syst Rev. 2005] http://goo.gl/YBlb

Me queda la duda de cuanto tiempo tardará esta evidencia en ser parte de nuestra practica diaria, en esta patología tan prevalente  y tan infradiagnosticada.

El síndrome metabólico sigue agonizando…¿habrá que hacerle una prueba de esfuerzo?

Hace unas semanas publicábamos el informe de expertos de la OMS que retiraban el valor como cuadro diagnóstico al síndrome metabólico. Aparecieron voces enfrentadas defendiéndolo y es que hay mucha gente que no sólo lo defiende sino que sigue investigando en él.

En la revista Circulation del día 25 de mayo se publicará un trabajo (adelantado en MEDSCAPE) donde los autores valoraron si tenemos que ver en el síndrome metabólico una entidad distinta o si en realidad nuestros esfuerzos debieran concentrarse en los factores de riesgo de forma individual. Encontraron que este enfoque individual es probablemente el mejor. Los resultados sugieren pues que deberíamos tratar a los factores de riesgo individuales en lugar de síndrome metabólico.

No obstante la guerra de las nuevas enfermedades no cesa. A las prediabetes+prehipertensión que ya comentamos Aparecen nuevas “fórmulas” de riesgo cardiovascular. Así en la misma revista Circulation se publica un articulo (esta vez en abierto sin restricción de suscripciones) donde si identifica un nuevo tipo de pacientes con riesgo cardiovascular elevado. El artículo se titula Tensión arterial elevada en el ejercicio y futura muerte cardiovascular en individuos asintomáticos. Las conclusiones son las siguientes:

En los individuos asintomáticos, la tensión elevada durante el ejercicio conlleva un alto riesgo de mortalidad por ECV, no significativa al considerar la PA en reposo. Sin embargo, si la TA era mayor de 180/90 mm en la etapa 2 de Bruce Hg estos individuos no hipertensos tienen un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular.

Así, de ahora en adelante, aunque no tengan síndrome metabólico no habrá más individuos sin riesgo cardiovascular, como mucho serán personas en lista de espera para hacerse una prueba de esfuerzo para por si acaso……….

Sesgos en investigación biomédica: un artículo muy docente (vamos: clarito, clarito…)

Acaba de publicarse un artículo en la revista Trials (Pubmed Central), de acceso libre sobre los sesgos en las publicaciones médicas. Es un recorrido por ensayos sobre tratamientos, técnicas diagnósticas, actividades preventivas….. donde describen un fénómeno generalizado de sesgos de información de índole muy diversa. Retención de datos, intentos de evitar su publicación, sobreestimación de la eficacia y la subestimación de los riesgos… conviven en un artículo que nos ayuda a mantener vivo nuestro espíritu crítico a la hora de acercarnos a la evaluación de la información “disponible”.

Acabo el post son sus conclusiones:

El sesgo de información está muy extendido en la literatura médica y los pacientes se han visto por ello perjudicados. El registro obligatorio de los ensayos prospectivos y el acceso del público a las bases de datos de los resultados de dichos estudios han de ser introducidas a nivel mundial. Esto ayudaría a cumplir con las obligaciones éticas con respecto a los pacientes al permitir la publicación proactiva y revisiones independientes de los datos de ensayos clínicos, y asegurar una base para la toma de decisiones plenamente informadas en los sistemas de salud.
De lo contrario, la toma de decisiones clínicas basadas en la “mejor evidencia “seguirá siendo una ilusión.

Lecturas de la semana

  1. Efectos de la RMN sobre el cerebro: haberlos hailos: [Neuroimage. 2010] – http://goo.gl/N0QF
  2. Una atención cercana tras el alta hospitalaria reduce los reingresos precoces en pacientes con ICC – JAMA 2010 http://bit.ly/cxsyWX
  3. Efecto de fibratos sobre eventos cardiovasc: positivo en indiv de alto riesgo y dislipemia combin. Lancet. 2010 http://tinyurl.com/34e5bzp
  4. Efecto de la obesidad en la HVIzda en pacientes con estenosis aórtica asintomática [SEAS] substudy Am J Cardiol 2010- http://goo.gl/n4u9
  5. ¿Las estatinas mejoran el postoperatorio de la artroplastia de cadera? Estudio casos-control J Bone Joint Surg Am 2010 – http://goo.gl/77B9
  6. Cannabis y debut de psicosis: estudio prospectivo de cohortes. [Arch Gen Psychiatry. 2010] - http://goo.gl/9wf1
  7. Miopia: Lentes intraoculares fáquicas mejor que cirugía laser: Rev Cochrane 2010 http://goo.gl/qebb

Una de migrañas:

  1. Migraña: nuevos fármacos: telcagepant y topiramato [Lancet. 2010] http://goo.gl/34UR
  2. Dexametasona en la migraña aguda: eficaz (y 2)- Metanálisis [BMJ. 2008] – http://goo.gl/W3IT
  3. DexametasonA en la migraña aguda: eficaz- Metanálisis – [Acad Emerg Med. 2008] – http://goo.gl/0dey
  4. Migraña: Aspirina tan eficaz como sumatriptan: [Cochrane Database Syst Rev. 2010] – http://goo.gl/1tDP